Статьи автора

Уровни тиреоидных гормонов и экспрессия генов, вовлеченных в регуляцию активности тиреоидной системы, у самцов крыс при длительном воздействии низких температур и влияние на эти показатели антагониста рецептора тиреотропного гормона

Номер выпуска 1 от 17.01.2025

Адаптационные механизмы к длительному воздействию низких температур, направленные на усиление термогенеза и изменение метаболизма, включают повышение активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) оси. В связи с этим актуальными задачами являются изучение баланса тиреоидных гормонов (ТГ), экспрессии и активности ферментов, ответственных за их синтез в щитовидной железе (ЩЖ), экспрессии основных компонентов ГГТ оси, а также исследование влияния антагонистов рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) на эти показатели при их введении животным, находящимся в условиях воздействия холода. Целью работы было изучить уровни ТТГ и ТГ в крови и экспрессию гипоталамических, гипофизарных и тироидальных генов, вовлеченных в синтез и секрецию ТТГ и ТГ, у самцов крыс, подвергнутых 10-дневному воздействию низких температур (+5°С), а также оценить влияние на эти показатели однократной обработки животных тиено[2,3-d]-пиримидиновым производным TPY1, разработанным нами аллостерическим антагонистом рецептора ТТГ. У крыс, подвергнутых воздействию холодом, развивался Т3(трийодтиронин)-гипертиреоз, который был ассоциирован со снижением уровня тироксина вследствие усиления его конверсии в Т3, на что указывает повышение соотношения T3/Т4 и экспрессии дейодиназы 2-го типа (DIO2) в ЩЖ. В сравнении с контролем в ЩЖ гипертиреоидных крыс повышалась экспрессия генов Tg и Nis, кодирующих тиреоглобулин и Na⁺/I^-_симпортер. TPY1 нормализовал уровень Т3 и снижал экспрессию Tg и Nis, что указывает на снижение им ТТГ-стимулированной активности рецептора ТТГ. TPY1 также повышал экспрессию генов β-субъединицы ТТГ и рецептора тиролиберина в гипофизе, что может быть обусловлено более высоким порогом чувствительности тиреотрофов к ингибирующему влиянию Т3 в условиях длительного Т3-гипертиреоза. Особенностью холод-индуцированного Т3-гипертиреоза у крыс были тканевая специфичность изменений экспрессии гена DIO2 – ее повышение в ЩЖ и снижение в гипоталамусе, а также сохранение повышенной экспрессии гена DIO2 в ЩЖ после обработки TPY1. Таким образом, длительное воздействие холодом приводит к развитию у крыс выраженного Т3-гипертиреоза с повышенной экспрессией генов, ответственных за синтез ТГ, причем обработка аллостерическим антагонистом рецептора ТТГ в значительной степени нормализует эти показатели.

99 0

РАЗРАБОТКА ПОЗИТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА НА ОСНОВЕ ТИЕНО[2,3-d]-ПИРИМИДИНОВОЙ СТРУКТУРЫ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ТИРЕОИДНЫЙ СТАТУС У КРЫС

Номер выпуска 5 от 15.05.2025

Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) при гипотиреозе аутоиммунной природы или вызванном инактивирующими мутациями в рецепторе ТТГ находятся в пределах нормы или повышены, что обусловлено усилением стимулированной тиролиберином (ТРГ) продукции ТТГ в условиях дефицита тиреоидных гормонов (ТГ). Основной причиной гипотиреоза является ослабление ответа щитовидной железы на ТТГ. Это требует разработки подходов, направленных на повышение чувствительности тироцитов к ТТГ. Одним из них является применение положительных аллостерических модуляторов (ПАМ) рецептора ТТГ, усиливающих эффекты ТТГ на продукцию ТГ. Однако в настоящее время такие ПАМ отсутствуют. Цели настоящей работы - синтез новых тиено[2,3-d]-пиримидиновых производных TPYox и TPYmp с активностью ПАМ рецептора ТТГ и изучение их эффектов на базовые и стимулированные ТРГ концентрации ТГ в крови и экспрессию генов, вовлеченных в синтез ТГ, в щитовидной железе крыс. При введении крысам TPYox и TPYmp (20 мг/кг) слабо влияли на концентрации ТГ в крови и экспрессию генов синтеза ТГ, за исключением повышения концентрации tT3 и экспрессии гена Dio2, кодирующего дейодиназу 2-го типа, при использовании TPYmp. В то же время, несмотря на отсутствие различий с контролем, в группе с обработкой TPYox снижались в сравнении с крысами, обработанными TPYmp, концентрации ТГ в крови и экспрессия генов Tg, Tpo, Dio2 и Tshr, что, как мы полагаем, обусловлено высокой реакционной способностью оксиранового цикла в TPYox и его ингибирующим влиянием на компоненты тиреоидной системы в щитовидной железе. Предварительная обработка крыс TPYox и TPYmp сохраняла стимулирующие эффекты ТРГ на концентрации ТГ и экспрессию тироидальных генов, а в ряде случаев их значимо усиливала. Однако динамика и выраженность потенцирующего влияния TPYox и TPYmp различались. TPYox потенцировал стимулирующие эффекты ТРГ на концентрации tT4, fT3 и tТ3 в крови через 1.5 ч после обработки ТРГ, в то время как TPYmp усиливал стимулирующие эффекты ТРГ на концентрации fT3 и tТ3 через 3 ч, когда потенцирующее влияние TPYox уже исчезало. В щитовидной железе TPYox усиливал ТРГ-индуцированную экспрессию гена Tpo, в то время как TPYmp - экспрессию генов Dio2 и Nis. На основании полученных данных сделан вывод, что наиболее перспективным препаратом для повышения ответа рецептора ТТГ на эндогенный ТТГ является TPYmp, 5-амино-N-(трет-бутил)-4-{4-[3-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)про-1-ин-1-ил]фенил}-2-(метилтио) тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид, созданный нами первый функционально активный ПАМ рецептора ТТГ.

51 0

Стероидогенный эффект агонистов рецептора лютеинизирующего гормона и метформина у самцов крыс с андрогенным дефицитом, обусловленным диета-индуцированным ожирением

Номер выпуска 10 от 01.10.2023

У мужчин с ожирением, наряду с метаболическими нарушениями и инсулиновой резистентностью, снижается уровень тестостерона и нарушаются функции репродуктивной системы. Одним из путей их коррекции может быть применение агонистов рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГР) и антидиабетических препаратов, но механизмы их влияния на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось изучены недостаточно. Целью работы было изучить эффекты длительной терапии метформином (5 нед., 120 мг/кг) и пятидневной обработки ЛГР-агонистами – хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ, 20 МЕ/крысу/сутки, п/к) и аллостерическим агонистом ТП03 (15 мг/кг/сутки, в/б) на уровень тестостерона в крови и экспрессию тестикулярных и гипофизарных генов у самцов крыс с длительным диета-индуцированным ожирением (ДИО). ТП03 умеренно стимулировал продукцию тестостерона у самцов крыс с ДИО, не оказывая ингибирующего эффекта на экспрессию ЛГР в семенниках и лишь в небольшой степени снижая экспрессию гена β-субъединицы лютеинизирующего гормона в гипофизе. При однократном введении ДИО-крысам стероидогенный эффект ТП03 был сопоставим с таковым в контрольной группе, но при пятидневном введении существенно ему уступал. Стероидогенный эффект ХГЧ при однократном введении крысам с ДИО был ниже такового в контроле, но сопоставим с ним при пятидневном введении ХГЧ, и существенно превосходил соответствующие эффекты ТП03. В отличие от ТП03, ХГЧ значительно снижал экспрессию ЛГР в семенниках и более выражено ингибировал экспрессию лютеинизирующего гормона в гипофизе. Обработка метформином восстанавливала андрогенный статус, существенно не влияя на экспрессию генов стероидогенеза в семенниках. В группах с обработкой метформином не было усиления стероидогенных эффектов обоих ЛГР-агонистов. Полученные результаты указывают на перспективы применения ТП03 и ХГЧ для стимуляции тестикулярного стероидогенеза и на эффективность терапии метформином для нормализации продукции тестостерона при ДИО, что может быть использовано для коррекции репродуктивных расстройств при ожирении. В то же время совместное применение метформина и ЛГР-агонистов при ДИО представляется нецелесообразным.

46 0

Низкомолекулярный инверсионный агонист рецептора тиреотропина активен как при внутрибрюшинном, так и при пероральном введении

Номер выпуска 1 от 15.01.2024

Аутоиммунный гипертиреоз (болезнь Грейвса), причиной которого являются стимулирующие аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), и опухоли щитовидной железы, обусловленные конститутивно повышенной активностью этого рецептора, имеют широкое распространение и неблагоприятный прогноз. Препараты, используемые для их лечения, малоэффективны и имеют множество побочных эффектов. Одним из подходов для лечения этих заболеваний может стать применение аллостерических регуляторов рецептора ТТГ с активностью инверсионных агонистов. Цель работы состояла в изучении эффектов ранее разработанного нами соединения TP48 и нового соединения TPY5, относящихся к классу тиено[2,3-d]-пиримидинов, на базальные и стимулированные тиролиберином (TRH) уровни тиреоидных гормонов (ТГ) в крови крыс и на экспрессию генов, ответственных за синтез ТГ в щитовидной железе. Эффективность TP48 и TPY5 изучали как при внутрибрюшинном (в/б, 20 мг/кг), так и при пероральном (40 мг/кг) введении. С помощью иммуноферментного анализа оценивали уровни свободного (fT4) и общего (tT4) тироксина и свободного (fT3) и общего (tT3) трийодтиронина в крови, в том числе при стимуляции TRH (интраназально, 300 мкг/кг), с помощью ПЦР – экспрессию генов тиреопероксидазы (Tpo), тиреоглобулина (Tg), Na⁺/I^–-симпортера (Nis), дейодиназы 2-го типа (Dio2) и рецептора ТТГ (Tshr) в щитовидной железе. TPY5 при обоих способах введения снижал как базальные, так и стимулированные TRH уровни ТГ, в то время как TP48 подавлял продукцию ТГ только при в/б введении. Перорально вводимый TPY5 в значительной степени снижал базальную экспрессию гена Tpo и TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Внутрибрюшинно вводимый TP48 снижал только TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Достаточно неожиданно, что TPY5 (перорально) и TP48 (в/б) снижали базальную экспрессию гена Tshr и не предотвращали ее ингибирование, вызываемое TRH. Тем самым разработанное нами соединение TPY5 наделено активностью инверсионного агониста рецептора ТТГ, эффективно при пероральном способе доставки, который в большей степени востребован в медицине, и может рассматриваться как прототип фармакологических препаратов для лечения аутоиммунного гипертиреоза и опухолей щитовидной железы.

41 0

Эффективность курсового применения метформина в комбинации с интраназально вводимым инсулином для лечения крыс с ожирением, вызванным «кафетерий-диетой»

Номер выпуска 4 от 15.04.2024

«Кафетерий-диета», включающая избыток насыщенных жиров и легкоусваиваемых углеводов, приводит к ожирению и является фактором риска для развития сахарного диабета 2-го типа. Для коррекции диета-индуцированного ожирения (ДИО) часто используют метформин (МФ), но у части пациентов он вызывает серьезные побочные эффекты, что требует снижения его доз, в том числе путем совместного применения с препаратами, потенцирующими эффекты МФ. Кандидатом на роль таких препаратов является интраназально вводимый инсулин (ИВИ), который и сам обладает восстанавливающим потенциалом при лечении метаболических расстройств. Целью работы было изучить эффективность совместного трехнедельного применения МФ (100 мг/кг/сутки, перорально) с ИВИ в двух дозах (1.5 и 6.0 МЕ/кг/сутки) для коррекции метаболических и гормональных нарушений у самцов крыс с ДИО, вызванным «кафетерий-диетой». Показано, что у крыс с ДИО комбинация МФ и ИВИ нормализовала массу тела и абдоминального жира, восстанавливала глюкозный гомеостаз, показатели липидного обмена, базовые и стимулированные глюкозой уровни инсулина и лептина. В сравнении с монотерапией МФ, совместное применение МФ и ИВИ более эффективно восстанавливало чувствительность к инсулину, оцениваемую по снижению индекса инсулиновой резистентности, а также нормализовало толерантность к глюкозе, оцениваемую по снижению значения AUC_0-120, интегрированной площади под глюкозными концентрационными кривыми в глюкозотолерантном тесте. Комбинация МФ с ИВИ в дозе 1.5 МЕ/кг/сутки нормализовала гормональный статус тиреоидной системы, нарушенный при ДИО, в то время как комбинация МФ с ИВИ в дозе 6 МЕ/кг/сутки усугубляла гипотиреоидное состояние в основном вследствие гиперактивации секреции тиреотропного гормона и развития резистентности к нему щитовидной железы. Тем самым для коррекции метаболических и гормональных показателей при ДИО, в том числе для восстановления функций тиреоидной системы, перспективным является применение МФ со сравнительно низкими дозами ИВИ, не оказывающими негативного влияния на тиреоидную ось.

45 0

ВЛИЯНИЕ ЧЕТЫРЕХНЕДЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СЕМАГЛУТИДОМ И ЕГО КОМБИНАЦИЕЙ С ИНТРАНАЗАЛЬНЫМ ИНСУЛИНОМ НА ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ТИРЕОИДНОЙ И ГОНАДНОЙ СИСТЕМ У САМЦОВ КРЫС С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА

Номер выпуска 7 от 21.12.2025

В настоящее время семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), широко применяют для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) и ожирения, но его влияние на функции эндокринной системы, нарушенные при этих заболеваниях, остаются малоизученными. Отсутствуют данные о возможном усилении эффекта семаглутида в присутствии интраназально вводимого инсулина (ИВИ). Целью работы было изучить влияние четырехнедельной обработки половозрелых самцов крыс с СД2 с помощью семаглутида (50 мкг/кг/сутки, подкожно) и его комбинации с ИВИ (2 МЕ/крыса/сутки) на гормональные показатели тиреоидной и гонадной систем. СД2 вызывали высокожировой диетой и низкой дозой стрептозотоцина. Наряду с показателями глюкозного гомеостаза и уровнем инсулина в крови животных оценивали уровни тиреоидных гормонов (fT4, fT4, fT3 и tT3), тиреотропного гормона (TTГ), тестостерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Показано, что у крыс с СД2 семаглутид снижает массу тела и жира, улучшает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, а также восстанавливает уровни трийодтиронина и периферическую конверсию тиреоидных гормонов. Совместное применение с ИВИ усиливало стимулирующие эффекты семаглутида на сниженные при СД2 уровни тиреоидных гормонов и нормализовало повышенный при СД2 уровень TTГ и чувствительность щитовидной железы к TTT, оцениваемую по интегральному тиреоидному индексу. Как монотерапия семаглутидом, так и его комбинация с ИВИ частично восстанавливали сниженные при СД2 уровни тестостерона, предотвращая андрогенный дефицит. Тем самым семаглутид и его комбинация с ИВИ могут быть использованы для коррекции эндокринных нарушений при СД2, что важно для клинической эндокринологии и репродуктивной медицины.

32 0