Статьи автора

Поиск ингибиторов ионотропных глутаматных рецепторов в ряду производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола

Номер выпуска 2 от 17.02.2025

В настоящей работе выполнен скрининг 14 новых производных диазепинобензимидазола (соединения серии ДАБ) на ингибирующую активность в отношении NMDA- и Ca²⁺-непроницаемых(КН) AMPA-рецепторов. Эксперименты проводились на изолированных нейронах головного мозга крыс линии Вистар, для исследования NMDA- и КН-AMPA-рецепторов использовались пирамидные нейроны зоны CA1 гиппокампа. Изоляция клеток осуществлялась методом вибродиссоциации, а регистрация токов – методом фиксации потенциала в конфигурации «целая клетка». Все исследованные соединения при концентрации 100 μМ ингибировали NMDA-рецепторы (≥30%), в то время как токи КН-AMPA-рецепторов ингибировались только четырьмя соединениями: ДАБ-8, ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32. ДАБ-8, ДАБ-12 и ДАБ-32 имеют у атома азота N¹¹ 4-замещенную фенацильную группу с электроотрицательным атомом фтора в пара-положении (ДАБ-8 и ДАБ-32), или без него (ДАБ-12), тогда как у наиболее активного соединения ДАБ-19 у атома азота N¹¹ находится 4-трет-бутил-бензильная группа с объемным трет-бутильным заместителем в пара-положении. Наиболее активными из них оказались ДАБ-12, ДАБ-19 и ДАБ-32, выбранные для дальнейшего изучения их концентрационных зависимостей. Соединение ДАБ-19 продемонстрировало наиболее выраженную активность и к NMDA-, и к КН-AMPA-рецепторам; ИК₅₀ составили 11.0 ± 1.6 µM и 15.4 ± 1.4 µM соответственно. Подобная способность ингибировать и NMDA-, и КН-AMPA-рецепторы в таких концентрациях является крайне необычной. На основе предыдущих данных о нейропсихотропных эффектах ДАБ-19 была выдвинута гипотеза о его возможной противосудорожной активности, что было подтверждено в тесте «Пентилен-тетразол индуцированных судорог». Выявление ДАБ-19 как комбинированного антагониста NMDA- и КН-AMPA-рецепторов представляет собой важное достижение для дальнейшей разработки эффективных противосудорожных препаратов.

56 0