By this author

Structural Optimization of an α-Hairpinin Blocking Potassium Channels K_V1.3

Issue number 1 from 01.01.2023

Актуальной задачей современной физиологии и фармакологии является получение соединений, обладающих специфичностью в отношении определенных изоформ ионных каналов. В серии статей мы показали, что α-гарпининовая укладка может служить шаблоном для рационального проектирования пептидных лигандов калиевых каналов. В данной работе было использовано молекулярное моделирование, чтобы оптимизировать структуру ранее полученного пептида Tk-hefu-10, селективного блокатора каналов K_V1.3, полумаксимальная концентрация ингибирования (ИК₅₀) для которого составляет ≈150 нМ. Расчеты молекулярной динамики комплекса Tk-hefu-10–K_V1.3 предоставили информацию о взаимодействии отдельных аминокислотных остатков пептида и канала, а анализ этих взаимодействий позволил предложить аминокислотные замены в структуре Tk-hefu-10 для увеличения его аффинности. Новый пептид Tk-hefu-12 представляет собой укороченный на один остаток аналог Tk-hefu-10 с пятью заменами; экспериментальная проверка активности показала, что его ИК₅₀ ≈ 70 нМ против K_V1.3. Кроме того, в структуре Tk-hefu-12 отсутствуют остатки метионина, что позволяет перейти к получению пептидов линейки Tk-hefu с использованием бромциана.

44 0