By this author

Investigation the functions of membrane progesterone receptors using their selective ligands

Issue number 10 from 15.10.2024

Прогестерон играет ключевую роль в процессах репродукции в женском организме, оказывает эффекты в ЦНС и других тканях. Прогестины широко применяются в клинике в контрацепции и гормональной терапии. Классические эффекты прогестерона осуществляются через ядерные рецепторы, являющиеся лиганд-зависимыми транскрипционными факторами. С 2003 г. в центре внимания оказались мембранные рецепторы прогестерона (mPRs) семейства адипонектиновых рецепторов пяти подтипов. Их роль во многих нормальных и патологических процессах в организме остается неясной. Определение механизмов действия прогестерона осложняется тем, что активация разных типов рецепторов может вызывать противоположные эффекты. Поиск селективных лигандов mPRs является актуальной задачей, поскольку применение таких соединений позволяет дифференцировать эффекты прогестинов, опосредуемые разными типами рецепторов. В обзоре анализируется действие трех селективных лигандов mPRs, описанных и изученных в настоящее время. Один из них широко применяется в международных исследованиях, два других выявлены и используются в нашей работе. Рассматриваются достоинства и недостатки этих трех соединений и проведенные с их использованием исследования функций mPRs. В заключение оцениваются перспективы создания новых селективных лигандов mPRs с учетом особенностей структуры их лиганд-связывающего кармана. Мы обнаружили, что 3-кетогруппа прогестерона и его производных, принципиально необходимая для связывания с ядерными рецепторами стероидов, неважна для взаимодействия с mPRs. Наш вывод был подтвержден в исследовании, опубликованном в 2022 г., с использованием методов моделирования и мутационного анализа. Именно эта особенность структуры будет в дальнейшем служить основой для разработки синтеза эффективных и избирательно взаимодействующих с mPRs соединений.

45 0

A Study of the Role of Membrane Progesterone Receptors During Pregnancy and Labor in Rats

Issue number 6 from 16.06.2025

Прогестерон выполняет главную роль в процессе подготовки женского организма к беременности и в ее сохранении. В женских репродуктивных органах обнаружены классические ядерные рецепторы прогестерона (nPRs), за счет взаимодействия с которыми прогестерон оказывает многочисленные эффекты в этих тканях. В последнее время обнаружены также мембранные рецепторы (mPRs) прогестерона в матке, плаценте, яичниках, молочных железах человека и животных. Предполагается, что эти рецепторы выполняют важные функции в сохранении беременности, в инициации родов. Однако их роль в этих процессах не изучена. Ранее нами были выявлены два соединения, имеющие сродство к mPRs разных подтипов, но при этом не взаимодействующие с nPRs. Их действие было продемонстрировано в различных клетках, но не было изучено in vivo. В настоящей работе главной целью было изучение действия одного из этих стероидов (LS-01) в классическом тесте на сохранение беременности у овариэктомированных самок крыс и на стимуляцию родового процесса для выявления роли mPRs. Для анализа главных мишеней действия селективного лиганда mPRs в матке была изучена экспрессия всех пяти подтипов mPRs, а также nPRs и мембранного компонента рецептора прогестерона (PGRMC1) до, в процессе и после окончания беременности. В результате проведенного исследования мы не выявили действия LS-01 ни на сохранение беременности, ни на стимуляцию родов у крыс. Однако изучение профиля экспрессии рецепторов прогестерона и корреляций этого профиля с концентрациями половых стероидов в сыворотке крови позволяет сделать предположение о разной роли подтипов мембранных рецепторов: прогестерон, действуя через mPRγ и nPRs, может способствовать сохранению беременности, а действуя через mPRβ, способствовать инициации родов. Для выявления функций разных подтипов mPRs в репродукции и тонкой регуляции этого процесса необходим поиск лигандов, селективных для каждого мембранного рецептора.

32 0